Al doilea film din trilogia Machete, îl găseşte pe Machete plângând moartea iubitei lui, Sartana, ucisă în timpul unei confruntări cu cartelurile. Machete e recrutat de preşedintele Statelor Unite ale Americii pentru o misiune care ar fi imposibilă unui muritor de rând. Machete trebuie să-şi croiască drum spre Mexic pentru a-l doborî pe şeful unui cartel, "Mendez nebunul", care ameninţă că va lansa rachete asupra SUA.